Beschreibung

• Die Sortiline sind eine Familie von Typ-I Membranproteinen, die in hohen Konzentrationen im menschlichen Gehirn exprimiert werden. Ihr Alleinstellungsmerkmal ist die extrazelluläre Vps10p-Domäne, die sich aus einem zehnblättrigen Betapropeller und einer zusätzlichen cysteinreichen Domäne zusammensetzt. Sortiline bilden die dritte Klasse der Neurotrophinrezeptoren (zusätzlich zu Trk und p75NTR), welche für die neuronale Entwicklung und die Modulation der synaptischen Plastizität von fundamentaler Bedeutung sind. Ein Signalkomplex von Trk, p75NTR sowie eines spezifischen Neurotrophins fördert Wachstum und Überleben von neuronalen Zellen. Im direkten Kontrast dazu führt die Bildung eines Signalkomplexes zwischen Sortilin, p75NTR und einem pro-Neurotrophin zur Einleitung der Apoptose. Mit diesem Antrag wollen wir die molekularen Mechanismen, die diesem fundamentalen Unterschied zu Grunde liegen, verstehen. Die Familie der Sortiline beinhaltet fünf Mitglieder: Sortilin, SorLA und SorCS1-3. Wir werden uns mit der SorCS-Unterfamilie befassen, die funktionell mit neurodegenerativen Krankheiten wie der Schizophrenie, Alzheimer oder dem Huntington-Syndrom verbunden ist. Interessanterweise sind pro-Neurotrophine nicht die einzigen Bindungspartner für SorCS. Tatsächlich interagieren sie mit diversen Liganden, was ihre Beteiligung an weiteren Krankheiten wie der Diabetes, Krebs und Blut-Kreislauferkrankungen erklärt. Das biomedizinische Wissen über SorCS, und generell Sortiline, steigt stetig an, während kaum strukturelle Informationen vorhanden sind. Zurzeit sind nur die Vps10p-Domänen von Sortilin und SorLA beschrieben. Daten auf struktureller Ebene, die zeigen wie SorCS transmembrane Signale, in Zusammenarbeit mit zusätzlichen Membranproteinen und extrazellulären Botenstoffen, modulieren und weiterleiten, sind nicht vorhanden.Mit diesem Projekt wollen wir diese Wissenslücke füllen. Wir werden Cryo-Elektronenmikroskopie anwenden um ein detailliertes Bild von den Strukturen der vollständig assemblierten SorCS-Signalkomplexe zu erstellen. Unsere Daten werden es uns ermöglichen die zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen dieser Klasse der Neurotrophinrezeptoren zu beschreiben. Eine Identifizierung der verschiedenen Liganden Bindungsstellen kann dsiese für die zukünftige Entwicklung von Medikamenten nutzbar machen.

Projektlaufzeit

• 01.09.2020 - 28.02.2022